三种苦参碱衍生物的合成与表征

王立升;冉炜;刘帅兵;梁鹏云;刘布鸣;刘旭;林霄;陈明生

【摘 要】为了发现基于苦参碱的具备良好抗炎活性的化合物,以苦参碱为原料,在二异丙基氨基锂的催化作用下经亲核取代反应合成得到3个未见文献报道的苦参碱衍生物.经实验证实,在反应温度-5℃,反应时间2h的条件下产率最高.利用红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(tH -NMR)、质谱(MS)对所合成的化合物进行了结构表征.%To find compounds with good anti-inflammatory activity, three new derivatives of matrine were synthesized via nucleophilic substitution under the catalysis of lithium diisopropylamide. It was confirmed by experiments that the yield was highest under the condition of the reaction temperature at -5 ℃ and the reaction time of 2 h. The structures of these derivatives were characterized by infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and mass sprctrometry (MS). 【期刊名称】《广西大学学报（自然科学版）》 【年(卷),期】2012(037)003 【总页数】3页(P495-497) 【关键词】苦参碱;衍生物;合成

【作 者】王立升;冉炜;刘帅兵;梁鹏云;刘布鸣;刘旭;林霄;陈明生

【作者单位】广西大学化学化工学院,广西南宁530004;广西大学化学化工学院,广西南宁530004;广西大学化学化工学院,广西南宁530004;广西大学化学化工学院,广西南宁530004;广西中药质量标准研究重点实验室,广西南宁530022;广西大学

化学化工学院,广西南宁530004;广西中药质量标准研究重点实验室,广西南宁530022;广西中药质量标准研究重点实验室,广西南宁530022 【正文语种】中 文 【中图分类】O621.3

苦参碱是豆科植物苦参、苦豆子、广豆根等中草药中的主要成分之一，其纯品为白色晶体，味苦［1］。苦参碱的分子骨架中包含两个喹嗪啶环［2］，属于四环的喹嗪啶类，其化学分子式为C15H20N2。近来的研究表明，苦参碱具有良好的抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理活性［3-10］。

本文通过在苦参碱羰基的α位上引入取代的苯甲基来修饰苦参碱的结构，以期获得药理活性更好的苦参碱衍生物［11-12］。合成路线如下。

图1 苦参碱衍生物(1a－1c)的合成路线Fig.1 Synthetic route of the matrine derivatives1a:R=p－Cl－C6H4CH2;1b:R=p－NO2－C6H4CH2;1c:R=p－CN－C6H4CH2 1 实验部分 1.1 仪器与试剂

Bruker 600 MHz超导核磁共振仪;GC-MS/QP 5050A型气－质联用仪;FTIR-8400S型红外光谱仪;恒温磁力搅拌器;RE-200型旋转蒸发仪;SHB-Ⅲ循环式多用真空泵。

苦参碱(≥98%);二异丙基氨基锂(2 mol/L);苄溴(≥98%);4－甲氧基苄溴(≥98%);4－硝基苄溴(≥98%);四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯、无水硫酸钠等试剂均为分析纯。 1.2 合成实验

将100 mL烧瓶置于冰盐浴中，在氮气保护下，用干燥注射器抽取3 mL(0.006

mol)二异丙基氨基锂(LDA)注射入反应瓶中;将1.24 g(0.005 mol)苦参碱溶于20 mL无水四氢呋喃后，加入到上述反应液中，搅拌反应30 min。用注射器向烧瓶内加入2.06 g(0.01 mol)对氯溴苄，搅拌反应2 h，得黄色液体，然后加入10 mL饱和氯化钠溶液，反应终止。反应液用50 mL氯仿萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩滤液，得黄色油状物。利用硅胶柱层析方法分离提纯，得到0.99 g黄色粘稠状液体(1a)，收率为53%。采用同样的方法制得1.05 g化合物淡黄色固体(1b)，收率为55%和1.13 g淡黄色固体(1c)，收率为62%。 2 实验结果与讨论 2.1 目标化合物的合成

苦参碱在LDA的作用下，拔掉其羰基的α位氢，形成碳负离子，随后进攻苄溴上与溴相连的碳原子，发生亲核取代反应，从而得到目标产物。由于LDA对水敏感，因此该反应需在无水无氧的环境下进行。根据文献［13-15］报道的方法以及经过对反应条件的探索，证实在反应温度－5℃，反应时间2 h的条件下产率最高。 2.2 目标化合物结构表征

利用MS、IR、1H－NMR分析方法，对目标化合物的结构进行分析和确证。 14－对氯苯甲基苦参碱(1a)，黄色油状物。IR(KBr)νcm－1:1 630(νC=O)，2 926(ν－CH2);1H－NMR(600 MHz，CDCl3):δ 7.24(d，j=8.4 Hz，2H)，7.14(d，j=8.4 Hz，2H)，4.39(dd，j=12.6 Hz，4.2 Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.21(dd，j=13.8 Hz，4.2 Hz，1H)，3.08(m，1H)，2.77 ～2.83(m，2H)，2.66～2.70(m，1H)，2.51(m，1H)，2.11(s，1H)，1.83～1.97(m，4H)，1.66～1.70(m，4H)，1.51～1.60(m，2H)，1.36～1.45(m，4H)，1.22～1.25(m，2H);MS，m/z:372(M+)，329，247，177，150，125，96，41．

14－对硝基苯甲基苦参碱(1b)，淡黄色固体。IR(KBr)νcm－1:1 340，1 520(νAr－N=O)，1 630(νC=O)，2 926(ν－CH2);1H－NMR(600 MHz，CDCl3):δ

8.14(d，j=9.0 Hz，2H)，7.36(d，j=9.0 Hz，2H)，4.40(dd，j=13.2 Hz，4.2 Hz，1H)，3.78(s，1H)，3.48(m，1H)，3.05(t，j=12.6 Hz，1H)，2.80(m，3H)，2.30(s，1H)，2.11～2.15(m，2H)，2.08(s，2H)，1.97(d，j=10.8 Hz，1H)，1.85(d，j=13.2 Hz，4H)，1.70～1.72(m，2H)，1.33～1.56(m，4H)，1.27～1.29(m，2H);MS，m/z:383(M+)，247，177，150，136，96，41。 14－对氰基苯甲基苦参碱(1c)，淡黄色固体。IR(KBr)νcm－1:1 630(νC=O)，2 220(νAr－CN)，2 926(ν－CH2);1H－NMR(600 MHz，CDCl3):δ 7.56(d，j=8.4 Hz，2H)，7.32(d，j=8.4 Hz，2H)，4.40(dd，j=13.8 Hz，4.2 Hz，1H)，3.76(s，1H)，3.40 ～3.50(dd，j=13.8 Hz 4.8 Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.80(m，3H)，2.40(s，1H)，2.00～2.13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.83(m，1H)，1.67～1.71(m，4H)，1.53(m，2H)，1.37～1.45(m，4H)，1.26～1.30(m，2H);MS，m/z:363(M+)，320，247，177，150，116，96，41。 通过以上结构表征，确定所得化合物分别为目标产物1a，1b，1c。 3 结语

在LDA作用下，苦参碱与取代的溴化苄反应得到3种目标产物，并通过1H－NMR，IR，MS对目标产物进行了结构确证。 参考文献:

［1］中华人民共和国国家药典委员会.中国药典(Ⅰ部)［M］．北京:化学工业出版社，2000．

［2］LAI J P，HE X W，JIANG Y，et al.Preparative separation and determination of matrine from the Chinese medicinal plant Sophora flavescens ait by molecularly imprinted solid-phase extraction［J］．Anal Bioanal Chem，2003，375(2):2-269．

［3］袁静，张宗俭.苦参碱的生物活胜及其研究进展［J］．农药，2003，

42(7):1-4．

［4］黄彩云，谢世荣，黄胜英，等.苦参碱抗心律失常作用的实验研究［J］．大连医科大学学报，2002，24(3):176-179．

［5］王磊，李庆林.苦参碱抗肿瘤作用机制研究进展［J］．安徽医药，2009，13(4):360-362．

［6］万丽艳，张保红.苦参碱在慢性肝病治疗中的作用［J］．山西中医，2009，1(25):44-45．

［7］冯瑛.苦参碱的药用价值［J］．青海大学学报:自然科学版，2005，23(6):50-51．

［8］李静雨，唐安洲，王立升，等.苦参碱改构体X抑制鼻咽癌细胞CNE2增殖作用的实验研究［J］．中国医药导报，2011，17(8):13-15．

［9］黄彩云，谢世荣，黄胜英，等.苦参碱抗心律失常作用的实验研究［J］．大连医科大学学报，2002，24(3):176-179．

［10］张丽华，陈邦恩，潘明佳.苦参碱药理作用研究进展［J］．中草药，2009，40(6):1000-1003．

［11］王松青，王立升，刘布鸣，等.14－(4－取代苯甲烯基)苦参碱衍生物的合成及其表征［J］．应用化工，2011，40(3):443-448．

［12］王立升，尤叶君，刘布鸣，等.苯基次甲基苦参碱类化合物的合成及其表征［J］．广西大学学报:自然科学版，2010，35(3):470-473．

［13］孙俊红，秦利平，张昭，等.一种新型半抗原安定卤代衍生物的合成［J］．化学试剂，2008，30(1):59-60．

［14］NATHANIEL K M，JOHN E R.Asymmetric Synthesis of Novel Quaternary α-Hydroxy-δ-Lactam Dipeptide Surrogates［J］．Med Chem Lett，1999(9):2625-2628．

［15］龚海英，邓昌辉，张秋燕，等.含氟苯胺衍生物的合成［J］．医学院学报，2004，13(3):180-182．