甲状腺激素抵抗综合征合并Graves病一例临床分析重点

•临床研究•

甲状腺激素抵抗综合征合并Graves病一例临床分析

孙洪平　谢绍锋　曹雯　徐书杭　狄红杰　李兴佳　刘超

　　【提要】　分析甲状腺激素抵抗综合征合并Graves病甲状腺功能亢进症的临床特征及诊疗方法。对本院收治的1例甲状腺激素抵抗综合征合并Graves病患者进行讨论分析,并复习相关文献,总结该病的临床特征及诊疗方法。甲状腺激素抵抗综合征以甲状腺激素水平升高,但促甲状腺素水平正常或偏高为主要表现,往往合并β受体突变。甲状腺激素抵抗综合征合并Graves病时,甲状腺功能亢进和抵抗的表现均有,经治疗后甲状腺功能难以恢复正常。治疗上首选药物治疗,不建议放射性碘和手术治疗,控制目标需结合患者的临床表现及甲状腺功能水平。

【关键词】　甲状腺激素抵抗综合征;Graves病;甲状腺素β受体;基因突变

ResistancetothyroidhormonecomplicatedwithGraves′disease:OnecasereportSunHongping,XieShaofeng,CaoWen,XuShuhang,DiHongjie,LiXingjia,LiuChao.EndocrineandDiabetesCenter,EndocrineandDibetesCenter,AffiliatedHospitalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,JiangsuProvinceAcademyofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210028,ChinaEmail:hongpingguo2003@163.com

Correspondingauthor:LiuChao,Email:liuchao@nfmcn.com

【Summary】　ToraisetheawarenessofresistancetothyroidhormonecomplicatedwithGraves′diseasebyanalyzingtheclinicalfeaturesandmanagementofapatientwithresistancetothyroidhormonecomplicatedwithGraves′disease.OnecaseofresistancetothyroidhormonecomplicatedwithGraves′diseaseinourhospitalwasretrospectivelyanalyzed,includingclinicalfeature,laboratoryfindings,treatment,andfollow-up.Allthedataandpertinentliteratureswerereviewedandanalyzed.Freethyroxine(FT4)andfreetriiodothyronine(FT3)levelsareelevatedandthyroidstimulatinghormone(TSH)levelisnormalormildlyelevated,accompaniedbythyroidenlargement.Thyroidreceptorβgenemutationexistsinmostthyroidhormoneresistancesyndromebutdoesnotexistinafewothers,itsmolecularetiologyisunclear.ThediseaseofresistancetothyroidhormonecomplicatedwithGraves′diseasehasthesymptomsofbothdisorders,normalthyroidfunctionishardlyachievedbytreatment.Oralmedicinetherapyisthefirstchoicewhileradioactiveiodineandsurgeryarenotrecommended,andtheobjectivesshouldbesetaccordingtoclinicalmanifestationsandthyroidfunctionindividually.

【Keywords】　Thyroidhormoneresistance;Graves′disease;Thyroidhormonereceptorβ;Geneticmutation

(ChinJEndocrinolMetab,2016,32:224-226)

　　甲状腺激素抵抗综合征是指组织器官对甲状腺素不敏感所致的综合征,一般分为全身抵抗综合征、垂体抵抗综合征及周围抵抗综合征三种类型。临床表现不一,但具有共同的特征即游离甲状腺素(FT4)及游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平升高,促甲状腺素(TSH)水平正常或轻度升高,同时伴有甲状腺肿大。大部分甲状腺激素抵抗综合征患者的甲状腺β受体存在基因突变,但仍有少数患者并无此异常,其分子病因尚不清楚

[1]

一、对象和方法

2013年7月22日收住于本院内分泌科。

1.对象:患者女性,14岁,因“反复心慌手抖3年余”于患者3年前无明显诱因出现心慌手抖,伴多食易饥、消瘦

及怕热多汗,无口干多饮等,于外院诊治,查甲状腺功能示TSH0.037μIU/L,FT32.78ng/dl,FT43.17ng/dl,诊断为“甲状腺功能亢进症”,后规律服用他巴唑并反复调整他巴唑剂量,仍时有心慌手抖,甲状腺功能一直未恢复正常,多次复查血常规及肝功能均未见明显异常。2012年8月4日于当地医院行垂体磁共振成像(MRI)平扫加增强提示垂体稍饱满,未予特殊处理。后因他巴唑无市场供应而调整为丙硫氧嘧啶,甲状腺功能亢进控制仍不理想。2013年2月5日患者于本院门诊查甲状腺功能示FT312.17pmol/L,FT416.26pmol/L,TSH4.169μIU/L,其1.662μIU/L,但垂体MRI未见异常,考虑患者合并有“家族性甲状腺激素抵抗综合征”,故嘱患者停用丙硫氧嘧啶,半年后复诊。2013年7月22日患者于本院门诊查甲状腺功能示FT3>父亲查甲状腺功能示FT310.3pmol/L,FT432.03pmol/L,TSH

亢进症的50%~80%[2-3]。Graves病合并甲状腺激素抵抗综合征的病例,全世界发病率极低,迄今为止,国际上仅有4例报道。本文就本院就诊的1例甲状腺激素抵抗综合征合并Graves病甲状腺功能亢进症病例做一讨论。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2016.03.010

作者单位:210028江苏省中医药研究院,南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌代谢病院区

Email:hongpingguo2003@163.com

通信作者:刘超,Email:liuchao@nfmcn.com

Graves病在人群中的发病率大约为5%,占到甲状腺功能

。

30.8pmol/L,FT4>1.8pmol/L,TSH0.013μIU/L,促甲状腺素受体抗体(TRAb)>40mIU/ml,患者心慌手抖、怕热多汗、消瘦

中华内分泌代谢杂志2016年3月第32卷第3期　ChinJEndocrinolMetab,March2016,Vol.32,No.3

1008pg/ml),总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽484ng/ml(绝经前15.13~58.59ng/ml,绝经后16.27~73.87ng/ml)。HbA1C5.7%。

·225·

等症状明显,为进一步诊治入住本科。既往史:患者平素体健,学习成绩中等。父母诉患者自小既有“多动症”。其父甲状腺功能示甲状腺激素抵抗综合征。

瑞血球仪BC5380测定血常规,全自动电化学发光仪ADVIACentaurCP测定甲状腺功能,电化学发光仪Cobase601测定TRAb。

二、结果

2.方法:罗氏C8000全自动生化分析仪测定生化指标,迈

nmol/L、T4159.50nmol/L、FT310.3pmol/L、FT432.03pmol/L、TSH1.662μIU/ml、TgAb10.9U/ml、TPOAb7.8U/ml、Tg94.6ng/ml。患儿父亲第2次甲状腺激素测定结果(2013年7月22日,本院):FT39.68pmol/L、FT433.12pmol/L、TSH2.509μIU/ml、TgAb8.1U/ml、TPOAb0.6U/ml、TRAb0.67mIU/ml。

4.辅助检查:超声检查:肝胆胰脾未见明显异常;心脏超声

患儿父亲的甲状腺功能(2013年2月5日,本院):T32.33

次/min,血压110/60mmHg(1mmHg=0.133kPa),体重40kg,1.入院体格检查:体温37.2℃,心率120次/min,呼吸18

示三尖瓣少量反流,其余心内结构未见异常。肾输尿管膀胱未见异常。甲状腺超声示甲状腺弥漫性病变,血流和参数符合甲身高155cm,体重指数16.65kg/m2好,营养中等,步入病房,自动体位,。查体合作神志清,。精神可全身皮肤黏膜,发育良未见黄染及出血点,浅表淋巴结未及明显肿大。双眼球无突出,双侧眼睑无水肿,双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏。口唇无紫绀,咽红,扁桃体无肿大。颈软,颈静脉无怒张,甲状腺Ⅱ°肿大,质软,未触及结节,无压痛,未闻及血管杂音,气管居中,双肺呼吸音清,未闻及干湿啰音。心率120次/min,律齐,各瓣膜听诊区闻及病理性杂音。腹软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,莫菲氏征阴性,移动性浊音阴性,双肾区无叩击痛。脊柱四肢无畸形,双上肢颤抖征阳性,无胫前黏液性水肿,双下肢无凹陷性水肿,四肢肌力、肌张力正常,双侧足背动脉搏动正常。生理反射存在,病理反射未引出。肛门及外生殖器无异常。

肝五项2.:生化检查乙肝表面抗体阳性:血常规、尿常规。生化、:粪便常规未见明显异常谷丙转氨酶22U/L、谷草转;乙

氨酶24U/L、碱性磷酸酶131U/L、肌酐21μmol/L、磷1.69mmol脂蛋/白L、胆总胆固醇固醇0.2.9802mmolmmol/L/L、和三酰甘油低密度脂0.蛋44白mmol胆固/L、醇高密度0.94mmol/L。

院):T3.内分泌激素检查:年7月22日,本

同)、T3>13.32nmol/L(参考范围甲状腺功能:T:(201330.92~2.79nmol/L,下

(3.TSH5~46.>3875pmolnmol/L)、FT/L(24.5~171.6nmol/L)、FT3>30.8pmol/L

4>1.8pmol/L(11.5~22.7pmol/L)、(TgAb)0.013(TPOAb)>500μIU/ml(0.55~4.78μIU/ml)、抗甲状腺球蛋白抗体ng>1300U/mlU/(0ml(0~60~60U/Uml)、/ml)、抗甲状腺球蛋白甲状腺过氧化(Tg)酶抗体复查甲状腺功能/ml(1.4~78ng(2013/ml)、TRAb年7月4026mIU日,/ml本院(02.5

,~参考范围同上1.58mIU/ml)。):FTTgAb>5003>30.8mIU/ml。甲状Upmol/ml,TPOAb>1/L,FT4>1.腺摄碘率:2300h68.U8/pmolml,Tg/L,69%(4.1.TSH90.006μIU/ml,5%ng/ml,TRAb~24.5%),635.3685.98%(8.7%~42%),24h69.53%(19%~61%)。

h

血清促肾上腺皮质激素(ACTH)14.2pg/ml(0~40

5.pg05/ml),pg/皮质醇ml(0~485.18pg6nmol/ml),/L(118.甲状旁6腺~618激素nmol33./L)。49(15降钙素pg/ml),尿碘200μg/L(100~300μg/L)。骨标志物二项:β~65原特殊序列2755pg/ml(绝经前25~573pg/ml,绝经后104胶

~

状腺功能亢进表现。甲状旁腺未见异常。胸部正位片:两肺未见实质性病变。心电图:窦性心律,正常范围心电图,101次/min。

素β5.受体存在基因突变基因测序结果:基因测序结果显示患儿及其父亲甲状腺

,第10外显子的第95位碱基发生突变,由C突变为T,为错义突变,密码子ACU突变为AUU,编码的氨基酸由苏氨酸变为异亮氨酸,其余均无改变。

检查,6.初步诊断诊断结果及随访情况:甲状腺激素抵抗综合征:结合患者病史,甲状腺功能亢进症、症状体征及辅助(Graves尔30mg病tid)。口服治疗患者出院时予甲巯咪唑。2013年8月1310日复查甲状腺功能示mgtid及盐酸普萘洛FT500312.U/ml、TPOAb>182pmol/L、FT300423.U13/ml、Tgpmol1./L、TSH0ng/ml、TRAb>400.017μIU/ml、TgAb>患者心慌手抖症状较前缓解,调整药物为盐酸普萘洛尔mIU20/ml,

mgtid,门诊复诊甲巯咪唑剂量同前,查甲状腺功能示(10mgFTtid)。2013年10月7日于本科TSH111.531μIU/ml、TgAb>50032.U15/ml、TPOAb>1pmol/L、FT44.30009Upmol/ml、Tg

/L、10.状态1,ng患者甲状腺肿大较加重/ml、TRAb31.81mIU/ml,(Ⅲ°),提示患者为甲状腺功能减退进一步印证了诊断,后调整甲巯咪唑为15mgqd,并停用盐酸普萘洛尔。2013年11月294.日复查甲状腺功能FT310.07pmol/L、FT419.65pmol/L、TSH慌手抖593μIU,调整剂量为甲巯咪唑/ml、TRAb25.11mIU10/ml,mg甲状腺肿大qd。门诊继续随访Ⅱ°,无明显心。

三、讨论

本病例中患者以心慌手抖为主要临床表现,查体可见甲状腺肿大及心动过速,当地医院以“甲状腺功能亢进症”进行治疗,在治疗过程中甲状腺功能亢进一直控制不佳,多次于当地医院查甲状腺功能均提示TSH正常或偏高,FT水平或增高状态,与临床上常见的甲状腺功能亢进的转归不一3及FT4在正常致。经停药半年后,查甲状腺激素和相关抗体提示典型的Graves现甲状腺功能减退的激素特征病甲状腺功能亢进症,常规抗甲状腺治疗之后,调整剂量后病情得以控制,患者出。患者的父亲符合甲状腺激素抵抗综合征的诊断,但自幼身体健康,无任何不适,触诊甲状腺未及明显肿大。结合患者的病史、诊疗经过及家族史,高度提示患者合并有甲状腺激素抵抗综合征,故行甲状腺素β受体基因突变测序,结果发现患儿及父亲均存在基因突变,诊断明确为甲状腺功能亢进症(Graves病)合·226·中华内分泌代谢杂志2016年3月第32卷第3期　ChinJEndocrinolMetab,March2016,Vol.32,No.3

并甲状腺激素抵抗综合征。

甲状腺激素抵抗的患者,经服用甲巯咪唑1年10个月后甲状腺功能亢进缓解,后停服药物2年期间,TRAb及甲状腺刺激性抗体(TSAB)持续阴性,FT4高于正常值高限,FT3及TSH在正常范围,经基因测序发现突变基因为P453T。提示Graves病甲状腺功能亢进症合并甲状腺激素抵抗综合征经甲巯咪唑治疗可得到完全缓解,但控制目标无统一标准,需结合临床表现和甲状腺功能水平,甲状腺功能维持在稍高水平的FT4和FT3以及甲状腺功能亢进患者经药物治疗后FT4和FT3恢复正常但表现为甲状腺功能减退,高度提示该患者合并有甲状腺激素抵抗腺激素抵抗,均不适合应用抗甲状腺药物、手术或放射性碘治疗,因为降低循环中的甲状腺激素水平,会削弱甲状腺激素对垂体TSH细胞分泌的负反馈抑制作用,使血清TSH浓度进一步升高,TSH细胞增生,甚至发展为垂体瘤[12]。目前认为,该疾病的分子机制与甲状腺素β受体基因突变有关,但仍有少部分甲状腺激素抵抗综合征无基因突变,具体的分子机制尚需进一步研究探讨。

参　考　文　献

[1]IsikE,BeckPP,CampiI,etal.Thyroidhormoneresistance:anovel

mutationinthyroidhormonereceptorbeta(THRB)gene-casereport[J].TurkJPediatr,2013,55(3):322-327.

2010年日本学者Sato[4]曾报道1例甲状腺功能亢进合并

正常或稍高水平的TSH水平,尽量避免药物过量。若Graves

综合征。

[2]效,但GravesGraves甲状腺功能亢进对药物治疗甲状腺功能亢进合并甲状腺激素抵抗综合征的治、碘

131

治疗及手术均有

[3]疗方法应以药物治疗为主,Sivakumar等[5]曾报道1例病例,患[4]者经碘131治疗后随之表现为甲状腺功能减退,以超体重标准的左旋甲状腺素325μg维持正常的甲状腺功能。因放射性碘或手术治疗会导致垂体反馈性增生,临床上需要高度重视。

[5]大部分甲状腺激素抵抗综合征均有甲状腺素β受体基因突变,大多数突变为点突变,主要集中在2个外显子即9、10“热[6]点区”[6]。如Ogawa等[7]等曾报道1例甲状腺激素抵抗综合征合并Graves甲状腺功能亢进,经序列分析证实存在甲状腺激素抵抗综合征,在TRβ基因发现杂合序列A234T部位错位突变。[7]而Shiwa等

[8]

学者报道的突变位点为G251R。本个案报道经

基因测序发现患儿及父亲均存在基因突变,突变位点为第10[8]外显子的第95碱基发生突变,由C突变为T,为错义突变。结合临床及相关检查,明确诊断为Graves病合并甲状腺激素抵抗综合征的诊断。但仍有少部分甲状腺激素抵抗综合征患者的[9]基因测序未检测到突变位点,目前其分子原因尚不清楚。常人更容易发现Barkoff等

[9]

的研究指出,甲状腺激素抵抗综合征患者较正

TPOAb和TgAb升高。申红梅等[10]曾报道1[10]例无甲状腺素β受体突变的甲状腺激素抵抗综合征患者合并有桥本氏甲状腺炎,提示甲状腺激素抵抗综合征与自身免疫性[11]甲状腺炎相关。Graves病及桥本氏甲状腺炎为常见的自身免疫性甲状腺疾病,尽管甲状腺激素抵抗综合征常合并此类疾病的原因不明,但至少提示二者密切相关[11][12]甲状腺激素抵抗综合征合并Graves甲状腺功能亢进报道。

极少,目前尚无统一的治疗指南,治疗上以药物治疗为首选,甲状腺功能亢进能得到良好控制,但控制目标需结合患者的临床表现和甲状腺功能水平。目前认为,无论何种类型的单纯甲状

Weetman1236-1248.AP.DOI:Graves′10.1056disease[/NEJM200010263431707.

J].NEnglJMed,2000,343(17):Cooper468.DOI:DS.10.Hyperthyroidism1016/S0140-6736(03)14073-1.[J].Lancet,2003,362(9382):459-SatodiseaseH.EndocradmixedClinicalfeatureswithresistanceofprimarytohyperthyroidismthyroidhormonecaused(P453Tby)Graves′

[JSivakumarJ,2010,57(8):687-692.

].withcoexistingT,ChaidarunGraves′S.Resistancetothyroidhormoneinapatient李倩216.,DOI:刘超10.,蒋须勤10/thy.disease2009.0175.

[J].Thyroid,2010,20(2):213-

苏临床医学杂志,2001,5.甲状腺激素抵抗综合征的研究进展(5):468-470.DOI:10.3969[J]./j.issn.江Ogawa1672-2353.thyroidK,hormoneYoshida2001.05.coexistingM,072.

HayashiwithGraves′Y,etal.disease[J].ArarecaseEndocrine,ofresistance2011,toShiwa40(2):318-319.accompaniedT,OkibyK,DOI:Graves′Awaya10.diseaseT,1007et/s12020-011-9491-0.[al.J].ResistanceInternMed,to2011,thyroid50hormone(18):Barkoff1977-1980.

patientsMS,withKocherginskyresistancetothyroidM,AnselmohormoneJ,[etJ].al.JAutoimmunityClinEndocrinol

in

Metab,申红梅2010,95(7):31-3193.DOI:10.1210/jc.2009-2179.甲状腺炎家系,刘翠萍TRβ,茅晓东基因突变分析,等.一甲状腺激素抵抗综合征伴桥本

[J].南京医科大学学报(自然科学版),2010,30(3):394-398.

SatoactionH,thyroiditis:inKoikeacaseofY,generalizedHonmaM,resistanceetal.Evaluationtothyroidhormoneofthyroidwithhormone

(G347A)[J].discovery刘超,段宇,蒋须勤Endocrof.中枢性甲状腺功能亢进症的新认识J,2007,(5):727-732.anovelheterozygousmissensemutationchronic外医学(内科学分册),2001,28(9):376-379.

[J].国

((收稿日期本文编辑:2014-12-13)

:朱梅华)