第十二章杂环化合物

第⼗⼆章杂环化合物【学习⽬标】

1、说出杂环化合物的概念；

2、能按照IUPAC（1979）原则对杂环化合物进⾏命名；3、掌握简单杂环化合物的结构特点，了解其性质和应⽤；4、认识常见的杂环化合物的衍⽣物，了解它们的应⽤。

在有机化合物中，除碳、氢以外的其他元素的原⼦通常被称为杂原⼦，⽽在环状化合物中，如果其环中除碳原⼦外，还含有杂原⼦，则该环即为杂环，该化合物称为杂环化合物，杂环中所含杂原⼦⼀般为氮、氧、硫等。

杂环化合物在⾃然界中分布⼴泛，例如，植物中的叶绿素和动物⾎红蛋⽩中的⾎红素同属卟啉类的杂环化合物，由于其结构中⼼的⾦属离⼦不同⽽显不同颜⾊，叶绿素为镁卟啉显绿⾊，⾎红素为铁卟啉显红⾊；此外，其他如核酸中含嘌呤、嘧啶等杂环化合物等等。

在现代药物体系中，含杂环结构的药物也占了相当⼤的⽐例，例如增强胃动⼒的多潘⽴酮（⼜称吗丁啉）结构中含有两个苯并咪唑杂环，再如⼈类发现的第⼀个抗⽣素——青霉素也含有杂环结构，还有常⽤于治疗肠道感染的氟哌酸结构中含有喹啉杂环结构，诸如此类含有杂环结构的药物数不胜数。

因此，杂环化合物在有机化合物中占有⾮常重要的地位，学好本章内容是我们步⼊药学学科领域的关键⼀步。

内酯、内酰胺和环醚等化合物都属于杂环化合物，但这些化合物的性质与其同类的开环化合物基本相同，因此，本章不再对其重点介绍，本章着重讨论芳⾹性杂环化合物，亦称其为芳（⾹）杂环化合物（aromatic heterocycles）。第⼀节分类和命名⼀、分类

杂环化合物有多种分类⽅法，按含杂原⼦数⽬分为含⼀个、两个或多个杂原⼦的杂环；按环的形式可分为单杂环和稠杂环；还可以按照环的⼤⼩分为五元杂环和六元杂环。⼆、命名

杂环结构纷繁复杂，其命名亦如是。按照IUPAC（1979）（国际纯粹应⽤化合会）原则的规定，保留45个杂环化合物的俗名并以此作为命名的基础。我国则对这45个俗名进

⾏⾳译，并以此为基础对其他的杂环化合物进⾏命名。这些被保留下来的俗名主要有：

命名的注意事项有：

（1）以上杂环的俗名已表明杂环含有最多数⽬的⾮积累双键，结构中的饱和氢原⼦被称为“指⽰氢．．．”或“标氢”。可⽤位号加“H ”作词⾸来表⽰指⽰氢位置不同的异构体，如： NH1H -吡咯N3H -吲哚

（2）如果杂环不含最多数⽬的⾮累积双键，则多出的饱和氢原⼦称为外加氢，命名时要指出外加氢的位置和数⽬，如：O四氢呋喃N

H 2，5-⼆氢吡咯

（3）当杂环上连有其他取代基团时，在命名时须对杂环编号。编号原则如下：对于单杂环，从杂原⼦开始顺着环编号，如果同⼀环上有多个杂原⼦，则按照O 、S 、—NH —、—N=的顺序决定优先的杂原⼦；⽽对于稠杂环则有固定的编号顺序，通常从⼀端开始，依次编号，公⽤的碳原⼦⼀般不编号，编号时还要注意使杂原⼦尽可能取较⼩编号，并遵守杂原⼦的优先顺序。如：N H N 吡唑12345SN噻唑12345异喹啉N12345678 N H S吩噻嗪12

3456710

（4）杂环母核的名称和编号确定后，对于环上含取代基的杂环，可将取代基的名称和位置编号加在杂环名称前或后，构成该化合物的名称。如下：OO 2NCHO

5-硝基-2-呋喃甲醛12345S NC

H 35-甲基噻唑12345

第⼆节 五元杂环化合物

⼀、呋喃、噻吩和吡咯 （⼀）结构与物理性质

这三个五元杂环化合物结构相似，环上碳原⼦与杂原⼦都以sp 2杂化轨道相连，组成σ键，五个原⼦以及它们各⾃以σ键连接的氢原⼦都在同⼀平⾯上，即为环平⾯。环平⾯上的碳原⼦和杂原⼦都还剩余⼀个未杂化的p 轨道，该p 轨道均垂直于环平⾯，碳原⼦的p 轨道只有⼀个电⼦，⽽杂原⼦的p 轨道有两个电⼦，这些电⼦形成⼀个环状离域的⼤π键，π电⼦数符合4n+2（休克尔）规则，故⽽该环结构具有芳⾹性。知识链接

休克尔（H ?ckel ）规则：休克尔提出的⼀个⽤于判断⼀个化合物是否具有芳⾹性的规则，按照此规则，芳⾹性分⼦必须同时具备三个条件：①分⼦是环状平⾯结构；②构成环的原⼦必须都是sp 2杂化，能够形成⼀个离域的π电⼦体系；③π电⼦总数必须等于4n+2，n 为⾃然整数。该规则也被称为4n+2规则。

由于原⼦直径⼤⼩顺序为：S ＞C ＞N ＞O ，因此在这三种杂环平⾯上五个键长并不完全⼀样，其芳⾹性较苯环更差，⽽具有⼀定的不饱和性和不稳定性。但是，在五元杂环中，每个碳原⼦得到6/5个电⼦，⽐苯环上的碳原⼦（每个碳原⼦得到6/6个电⼦）的电⼦云密度更⾼，因此，它们进⾏亲电取代⽐苯容易。

此外，由于杂原⼦的吸电⼦诱导效应，这三个五元杂环均具有⼀定偶极矩，其中呋喃、噻吩的偶极矩⽅向朝向杂原⼦，⽽吡咯由于N 原⼦的给电⼦共轭效应⼤于其吸电⼦诱导效应导致其偶极矩⽅向逆转。如下：O

2.33×10-30 C·mS

1.70×10-30 C·mN

H 6.03×10-30 C·m

极性和偶极矩的⼤⼩决定了杂环分⼦在⽔中的溶解度，其⽔溶性⼤⼩顺序为：吡咯（1∶17）＞呋喃（1∶35）＞噻吩（1∶700）。（⼆）酸碱性

三个杂环化合物中，噻吩和呋喃既⽆酸性，也⽆碱性；吡咯则由于其氮原⼦上的未共⽤电⼦对参与环系的共轭，致使其电⼦云密度相对减⼩，氮原⼦上的氢能以质⼦的形式离解，所以吡咯显弱酸性（pKa ＝17.5）。它可以看成是⼀种⽐苯酚酸性更弱的弱酸，能与固体氢氧化钾作⽤⽣成盐，即吡咯钾。如下：NH+N -K++KOHH 2O

吡咯钾不稳定，相对容易⽔解，但在⼀定条件下，它是⼀个很好的亲核试剂，能⽣成⼀系列氮取代产物。例如：

N -K+N CH 3N 3N2CH 2OH CH 3I（三）化学反应

1、不稳定性 受到强酸作⽤时，吡咯和呋喃都会发⽣⽔解、聚合等反应，但噻吩⽐较稳定。如下：N

H N H N H NH H +OH 3COH 3CO OCH 3OCH 3HClCH 3OH

杂环稳定性顺序：苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃。

2、亲电取代 如前所述，三个杂环中碳原⼦上的电⼦云密度⽐苯更⾼，因此它们⽐苯更容易发⽣亲电取代反应，但由于它们对酸的稳定性不同，故反应条件和苯有差异。这是它们的主要化学性质，其活性顺序为：吡咯＞呋喃＞噻吩＞苯。

①磺化反应 三个化合物中噻吩对酸较稳定，可直接⽤浓硫酸作磺化剂，反应在室温下就可进⾏。呋喃、吡咯不能直接⽤浓硫酸磺化，需采⽤吡啶的SO 3加成物作磺化剂进⾏反应：SSSO 3H浓H 2SO 430℃OO

SO 3HN+SO 3-++NNHN HSO 3HN+SO 3-++N

②硝化反应 既是强酸，⼜是强氧化剂，因此三个化合物都不能直接⽤硝化，⽽应采⽤⼄酯这⼀温和的⾮质⼦型硝化剂，反应要在低温下进⾏：N HN HNO 2+N H2

CH 3COONO 25℃83%7%SSNO 2+S

NO 270%5%CH 3COONO 210℃OONO 235%

CH 3COONO 2-5~-30℃

③卤代反应 三个化合物都⾮常容易发⽣卤代反应，⼀般都得到多卤代产物，控制反应条件也可使⽣成⼀卤代产物为主。如下：N HN HBrBrBrBr

Br 2,CH 3CH 2OH0 o COOBrBr 20 o CO O,SSBr

Br CH 3CH 2OH

④傅-克酰化反应 吡咯、呋喃、噻吩都可以发⽣傅-克酰化反应，得到的是α位的酰化产物。如下：N HN HCOCH 3Ac 2O

SnCl 3OOCOCH 3Ac 2OBF 3SSCOCH 3Ac 2OAlCl 3

3、加成反应 三个杂环化合物在⼀定条件下都可发⽣加成，其活性顺序为：呋喃＞吡咯＞噻吩。如下：N HN H2H 2 , Pd200 o COO2H 2 , Pd150 o C

噻吩的加成反应与上相似，只是由于其含硫，易使催化剂中毒⽽失去活性，所以其催化加氢较困难，需使⽤特殊催化剂MoS2。

呋喃、吡咯还可作为双烯体，与亲双烯体，如丁烯⼆酸酐，发⽣狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应，⽣成相应的产物，噻吩⽆此反应。如下：OO OO OO OO+30 o C

4、显⾊反应 吡咯、呋喃、噻吩遇到酸浸润过的松⽊⽚，能够显⽰出不同的颜⾊。这种反应⾮常灵敏，称为松⽚反应，可⽤于这三种杂环化合物的鉴别。其现象分别为：吡咯与呋喃遇到盐酸浸润过的松⽊⽚分别显深绿⾊和鲜红⾊；噻吩遇蘸有硫酸的松⽊⽚则显蓝⾊。（四）衍⽣物

吡咯、呋喃、噻吩各⾃有⼀些衍⽣物⽐较重要，我们需要认识它们。

1、叶绿素 叶绿素属于吡咯的衍⽣物。由四个吡咯环中间经过四个次甲基(－CH ＝)交替连接形成⼀个⼤杂环——卟吩

（parphin ），它是⼀个含18个π电⼦的⼤环芳⾹体系，环内的四个氮原⼦可与不同⾦属离⼦络合，形成各种重要的卟啉（卟吩的衍⽣物）类化合物，叶绿素就是其中的⼀种。NH NNNH 卟吩叶绿素NNN NMgCH 3CH 3RCH 3CH 2CH 320H 39OCOOCH 3

叶绿素是存在于植物茎、叶中的绿⾊⾊素，是植物进⾏光合作⽤所必需的催化剂。植物在进⾏光合作⽤时，通过叶绿素将太阳能转变成化学能，将CO 2和H 2O 合成为糖类。

2、⾎红素 ⾎红素是动物体内存在的⼀种⾊素，也属于卟啉类化合物。⾎红素与蛋⽩质结合成⾎红蛋⽩存在于⾎红细胞中，作为⾼等动物体内输送氧及⼆氧化碳的载体。⽤盐酸⽔解⾎红蛋⽩可得到氯化⾎红素：

3、维⽣素B 12 维⽣素B 12是⼀类含钴的卟啉类化合物，共有7种，称为维⽣素B 12族，这类化合物具有很强的⽣⾎作⽤，可⽤于治疗恶性贫⾎。通常所说的维⽣素B 12指的是维⽣素B 12族中的氰钴素（cyanocobalamin ）。氰钴素是参与⼈体多种代谢的重要辅酶。

4、糠醛 糠醛是α-呋喃甲醛的俗名，糠醛是优良的溶剂，常⽤于精炼⽯油，以溶解含硫物质和环烷烃，也可⽤于精制润滑油，提炼油脂，还能溶解纤维素；作为

化⼯原料，糠醛可⽤于合成树脂、尼龙及涂料；糠醛还是制造药物、农药的重要原料。

5、头孢噻吩（cefalotin ，先锋霉素Ⅰ）和头孢噻啶（cefaloridine ，先锋霉素Ⅱ） 头孢噻吩和头孢噻啶的结构中都含有噻吩环，属于半合成头孢菌素类抗⽣素。由于噻吩环的引⼊，增强了其抗菌活性，它们的抗菌效果都优于天然头孢菌素。它们的结构如下：SNCH 2NHC

OH 2CSOCOCH 3SNCH 2NHCOH 2CSN+

头孢噻吩头孢噻啶第三节 六元杂环化合物⼀、吡啶

（⼀）结构与物理性质

吡啶具有与苯环相似的结构，可看成是苯环的⼀个碳原⼦被氮原⼦替换：

N苯吡啶

但是，这个原⼦的替换使得吡啶具有较强的极性，⽽不像苯环是⾮极性分⼦，吡啶可以任意⽐例与⽔互溶，⼜能溶解许多极性和⾮极性化合物，是良好的有机溶剂。氯化⾎红素NN N NFe +Cl-CH 3CH 3CH 3CH 3

CH 2CH 2

（⼆）弱碱性和亲核性

吡啶的氮原⼦有未公⽤电⼦对，可以接受氢离⼦或者给出电⼦，显弱碱性，其pKa=5.19，其碱性：芳胺＜吡啶＜氨或胺。此外，吡啶是良好的亲核试剂，能与卤代烷、酰卤等反应成盐：N N+3I-3N N+Cl-PhCOCl

以上反应产物都是活性强⽽且温和的烷基化、酰基化试剂。（三）衍⽣物

1、烟酸也称作维⽣素B3或者维⽣素PP，是⽔溶性的B族维⽣素之⼀，烟酸在⼈体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类⽆氧分解的过程。

缺乏维⽣素PP会引起糙（癞）⽪病，其症状特征有三：⽪肤炎，下痢，痴呆。因此，烟酸⼜被称为抗糙（癞）⽪病维⽣素。2、异烟肼商品名雷⽶封，对结核杆菌有抑制和杀灭作⽤，其⽣物膜穿透性好，由于疗效佳、毒性⼩、价廉、⼝服⽅便，故被列为⾸选抗结核药。NOHO烟酸NNHONH2异烟肼

第四节稠杂环化合物⼀、喹啉和异喹啉（⼀）结构

喹啉和异喹啉均为萘的含氮类似物，但两者的氮原⼦位置不⼀样，喹啉的氮原⼦在α位，⽽异喹啉的在β位：NN喹啉异喹啉（⼆）性质

喹啉和异喹啉性质类似于吡啶，具有弱碱性，发⽣的反应也类似于吡啶。 （三）衍⽣物

喹啉和异喹啉的衍⽣物多为⽣物碱，如存在于黄连、黄柏、三颗针中，具有抗菌作⽤的⼩檗碱，防⼰中的汉防⼰甲、⼄素等。N +

O CH 3CH 3OOOH-⼩檗碱⾃测题

⼀、 A 型题（单项选择题）

1、为卟啉类的吡咯衍⽣物，可⽤于治疗恶性贫⾎的是（ ） A.叶绿素 B.⾎红素 C.维⽣素B 12 D.糠醛 E.维⽣素PP2、以下发⽣加成的活性顺序正确的是（ ）A. 吡咯＞呋喃＞噻吩B. 吡咯＞噻吩＞呋喃C. 呋喃＞噻吩＞吡咯D. 噻吩＞吡咯＞呋喃

E. 呋喃＞吡咯＞噻吩 3、以下结构稳定性顺序正确的是（ ）A. 苯＞噻吩＞吡咯＞呋喃B. 噻吩＞苯＞呋喃＞吡咯C. 吡咯＞呋喃＞苯＞噻吩D. 吡咯＞噻吩＞苯＞呋喃

E. 苯＞呋喃＞吡咯＞噻吩 4、缺乏（ ）会引起糙（癞）⽪病A.维⽣素B 12B.维⽣素PPC.⾎红素D.嘌呤

E.汉防⼰甲素 5、以下具有弱酸性的是（ ）A.噻吩B.呋喃C.吡咯D.吡啶E.喹啉

⼆、X型题（多项选择题）

1、能够与丁烯⼆酸酐发⽣狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应的有（）A.吡咯

B.噻吩C.吡啶D.呋喃E.吡喃

2、以下属于吡啶衍⽣物的有（）A.叶绿素B.⾎红素C.维⽣素PPD.⼩檗碱E.异烟肼

3、以下具有弱碱性的有（）A.噻吩B.呋喃C.吡咯D.吡啶E.喹啉